在前往封地途中，一个叫景养的西湖居民给孙皓看相后说，他将来的前程不可限量。孙皓心里很高兴但是不敢向外人泄露。
永安七年(264年)，吴景帝孙休去世，群臣尊孙休的朱皇后为太后。虽然孙休有儿子，但当时蜀汉刚灭亡，再加上交址(郡治今越南北宁市)发生叛乱，东吴国内大为震惊，想立一个较年长的君主。
左典军万玉（彧yù）以前担当乌程令的时候，与孙皓关系很好，便向丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙皓，说孙皓才识明断，很有当年长沙桓王的风采。又更加好学，遵守法度，于是濮阳兴和张布说服朱太后让孙皓继位。
孙皓被拥立为帝，时年二十三岁，孙皓即位后，大赦天下，改元元兴。
八月，任命上大将军施绩、大将军丁奉为左右大司马，张布为骠骑将军，加侍中。对诸位大臣班赏，九月追谥父亲为文皇帝，贬朱太后为景皇后，尊其母何姬为太后。十月，吴景帝的四个儿子则分别封为豫章王、汝南王、梁王、陈王，立滕妃为皇后。十二月，封岳父滕牧为高密侯 。
据《江表传》记载，孙皓初立时，下令抚恤人民，又开仓振贫、减省宫女和放生宫内多余的珍禽异兽，一时被誉为令主。但一段时间后，治国有成、志得意满的孙皓便显露出粗暴骄盈、暴虐治国，又好酒色的一面。
孙皓命人将水流引入宫中，如果对后宫哪一个姬妾看不顺眼，马上杀掉，扔进水中。
如果有人敢看孙皓，就会被剥掉面皮，或被挖掉眼睛。
就连朝臣觐见时，也没有人敢抬头。
丞相陆凯劝谏道，“君臣之间没有不相识的道理，如果发生不测，大家就不知道该如何寻找您了。”
于是孙皓允许陆凯可以抬头看自己。